环孢素 (CsA) 是一种新型的高效免疫抑制剂，由瑞士山德士 (Sandoz) 药厂于1976年首先研制开发。CsA是从土壤真菌茄病镰刀菌 (Tolypocladium inflatum) 代谢产物中提取的含有11个氨基酸的天然的亲脂性环状多肽，被归为真菌代谢产物类或抗生素类免疫抑制剂。
 
CsA的问世和临床应用，取代了抗淋巴细胞球蛋白，成为器官移植术后免疫抑制联合用药的主角，开创了器官移植的新纪元，被喻为器官移植的环孢素时代。1983年美国FDA核准CsA用作肾、肝和心脏移植的免疫抑制剂。目前，CsA在临床上应用广泛，除了应用于器官和造血干细胞移植 (HSCT) 外，还用于各种自身免疫性疾病的治疗。以下就CsA的药理作用和机制、在血液科的临床应用以及其它有关问题予以介绍。
 
1．  CsA的药理作用及其机制
 
CsA相对选择性抑制细胞免疫，对胸腺细胞及TH细胞的抑制作用是其免疫抑制作用的核心。其主要作用为抑制胸腺因子分泌，阻断胸腺内T细胞成熟，从而抑制TH细胞分化增殖；抑制抗原或分裂原等刺激T细胞的分化增殖；阻断IL-2R表达；抑制IL-2、3、4、g-IFN、TNF-a、TNF-b等淋巴因子的分泌；抑制细胞毒性T细胞 (CTL) 和NK细胞的细胞毒杀伤活力以及增强TS细胞功能，从而抑制排异反应及免疫反应。
 
CsA抑制细胞表面MHCⅡ类抗原表达，改变PGE2 (前列腺素E2) 合成；抑制巨噬细胞产生IL-1；抑制单核细胞趋化；阻断依赖于淋巴因子的T细胞-巨噬细胞间的相互作用，从而降低免疫应答的放大效应。
 
CsA对抗体生成也具有抑制作用，一方面通过抑制T细胞产生IL-2等淋巴因子而间接影响B细胞分化增殖及抗体生成。另一方面还证实对某些非T细胞依赖性抗体的分泌具有抑制作用。
 
上述CsA对T和NK细胞的效应机制已在分子水平上得到了阐明。研究表明，T细胞的活化经由依赖钙的信号转导途径。Ca2+结合其调节蛋白——钙调蛋白 (CaM)，使CaM的构象发生改变暴露疏水区，CaM籍此区结合各种蛋白受体分子，如蛋白磷酸酶神经钙调素 (CaN)。通过参与诱导各种依赖Ca2+的基因转录，CaN不仅在T细胞的增殖、分化和活化中起着重要的调节作用，如T细胞IL-2的产生和CTL的脱颗粒等都需要CaN参与，而且还起着限速酶的作用。CaN可使其底物蛋白——与细胞因子基因表达有关的T细胞特异性转录因子NF-AT和NF-IL2A发生去磷酸化反应，导致细胞因子如IL-2基因转录，而IL-2是T和NK细胞分化和活化的关键细胞因子。
 
T细胞胞液内的CsA受体亲环素 (CyP)，为一亲疫素类蛋白，亲免素具有肽基脯氨酰顺反异构酶 (旋转异构酶) 活性，对蛋白折叠起着极其重要的作用。CsA可与CyP形成CsA/CyP复合物，后者再作用于其靶分子CaN，即CsA/CyP复合物通过结合CaN的B亚单位，导致CaN活性部位关闭，抑制所有依赖CaN的事件，从而抑制T细胞活化。因此CsA也被称为CaN抑制剂 (CNI) 或者NF-AT抑制剂。
 
2．  CsA在血液科的临床应用
 
CsA的适应证极其广泛，几乎包括临床各科疾病，如器官移植、血液、风湿、呼吸、消化、肾内、内分泌、神经内科、皮肤科、眼科甚至男性不育症、寄生虫感染等等。自从1984年Finlay等首先应用CsA成功治疗重型再生障碍性贫血 (SAA) 以来，CsA已成为SAA的一线用药，另外其还可应用于自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征、周期性中性粒细胞减少症、获得性血友病、异基因HSCT中排斥反应和移植物抗宿主病 (GVHD) 的防治以及逆转白血病耐药等。
 
2.1 再生障碍性贫血 (AA)
 
异常免疫介导的造血抑制是AA最常见的病理机制，临床实践证实CsA可用于各型AA的治疗。CsA已使AA的有效率和生存率明显提高。CsA治疗AA产生疗效的血药浓度要小于器官或HSCT所需要的血药浓度>200 mg/L。
 
2.1.1重型再生障碍性贫血 (SAA)  CsA单药治疗SAA的疗效为40 ~ 50%，与雄激素、抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 等并用可进一步提高疗效，对于SAA患者应尽快应用包括ATG和CsA在内的联合或序贯免疫抑制治疗作为一线方案。CsA和雄激素联合应用则作为维持治疗。但有报道CsA与ATG并用的少部分患者可演变为阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 等克隆性疾病。CsA的剂量以3 ~ 6 mg/kg×d为宜，疗程不短于半年，多数患者需延长至1 ~ 2年以上。SAA患者如有下列指标者，往往提示对CsA有较好的反应：①骨髓E/G (红粒细胞比例) > 0.6；②CsA能促进体外CFU-GM (粒-巨噬细胞集落形成单位) 生长；③HLA-DR2位点阳性；④血清IL-2及sIL-2增高；⑤骨髓MNC (单个核细胞) IFN-g mRNA阳性；⑥具有HLAⅡ类基因单倍型。
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