免疫化疗方案到BTK抑制剂的发展探索

CLL8、CLL10和CLL11临床研究确立了免疫化疗在不同CLL患者中治疗的重要地位。CLL8研究表明，FCR方案是年轻fit患者标准治疗方案；CLL10研究支持了CLL8研究的结果，还支持了BR方案是老年fit患者的治疗选择；CLL11研究表明CD20抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）联合苯丁酸氮芥是老年unfit患者的治疗选择。范磊教授表示，尽管免疫化疗提升了CLL患者的总体预后，但高危[IGHV未突变和/或del(11q)或del(17p)]的CLL患者经过标准的FCR方案治疗后，预后仍不乐观，高危CLL患者仍需提高疗效的方治疗案。此外，FCR方案的严重感染发生率较高，且二次肿瘤的发生也不容忽视。

因此，CLL的治疗亟需疗效更优、副作用更小的药物，由此BTK抑制剂应运而生。在CLL12研究中，伊布替尼显著延长早期初治无症状CLL患者的无事件生存期（EFS），但至今仍无总生存期（OS）数据。由此范磊教授表示，对于没有治疗指征的CLL患者，仍不推荐过早进行干预治疗。

研究者还进行了BTK抑制剂治疗其他CLL人群的探索，RESONATE-2研究对比了伊布替尼与苯丁酸氮芥治疗CLL的疗效，结果显示，伊布替尼显著改善了患者的缓解率和PFS，且显著改善了高危[IGHV未突变和/或del(11q)或del(17p)]CLL患者的预后。此外，5年长期随访数据显示，伊布替尼组与苯丁酸氮芥组的5年PFS率分别为70% vs 12%，证实了伊布替尼的优异疗效。另外，伊布替尼对比FCR方案的获益也在E1912研究得到了验证，结果显示，与FCR方案相比，IR方案可进一步延长初治年轻CLL患者的PFS和OS。且该研究的4年长期随访数据证实了伊布替尼的持续生存获益。范磊教授表示，如果治疗过程中副作用处理得当，生存率可进一步提高。

值得一提的是，在2020 ASH年会上，一项荟萃分析汇总分析了伊布替尼一线治疗伴TP53突变的CLL患者的疗效，结果显示，4年PFS率和OS率分别为79%和88%，此外，其他高危（如无IGHV突变、BIRC3突变、SF3B1突变等）CLL患者经BTK抑制剂治疗后均有不同程度的改善。范磊教授表示，对于初诊具有高危分子生物学的CLL患者，BTK抑制剂是一种不错的治疗选择。

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